La trombofilia è una condizione caratterizzata da un’elevata tendenza del sangue a coagulare eccessivamente, aumentando il rischio di formazione di trombi (coaguli) non necessari che possono occludere i vasi sanguigni. Può essere congenita (ereditaria) o acquisita:
• Congenita (Ereditaria): causata da mutazioni genetiche presenti dalla nascita, come la mutazione del fattore V Leiden, la mutazione del fattore II (protrombina) o il deficit di anticoagulanti naturali (Proteina C, S, antitrombina III);
• Acquisita: si sviluppa nel corso della vita a causa di patologie (tumori, malattie infiammatorie, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, diabete) o fattori esterni (uso di contraccettivi orali, fumo, immobilità prolungata, gravidanza).

Spesso asintomatica fino al primo evento trombotico, la trombofilia può causare:
• Trombosi venosa profonda (TVP): solitamente alle gambe, con dolore, gonfiore, calore, arrossamento;
• Embolia polmonare: improvvisa mancanza di respiro, dolore toracico, tosse, battito accelerato;
• Complicanze in gravidanza: aborti spontanei ricorrenti o problemi placentari.

Il trattamento si basa sull’uso di farmaci anticoagulanti (come l’eparina a basso peso molecolare) o antiaggreganti (aspirina) per prevenire la formazione o l’estensione dei coaguli e ripristinare l’equilibrio della coagulazione.
La diagnosi avviene tramite uno screening trombofilico completo che prevede:
Test di Coagulazione (Base):
• PT (Tempo di Protrombina)/INR: misura la velocità di coagulazione, valutando la via estrinseca della coagulazione;
• aPTT (Tempo di Tromboplastina Parziale Attivata): valuta la via intrinseca della coagulazione;
• Fibrinogeno: misura la proteina che forma il coagulo.

Dosaggio Fattori Anticoagulanti (Funzionali):
• Antitrombina III: principale inibitore fisiologico della coagulazione, inibisce la trombina (fattore IIa) bloccando la trasformazione del fibrinogeno in fibrina;
• Proteina C e Proteina S: limitano la coagulazione, inattivando i fattori Va e VIIIa.

Indagini Genetiche
• Fattore V Leiden (mutazione G1691A): causa resistenza alla proteina C attivata, la causa più comune di trombofilia ereditaria;
• Fattore II Protrombina (mutazione G20210A): aumenta i livelli di protrombina nel sangue;
• MTHFR (varianti C677T e A1298C): correlati a un aumento dei livelli di omocisteina (iperomocisteinemia), specialmente in omozigosi, aumentando il rischio di malattie cardiovascolari, trombosi, e, in gravidanza, difetti del tubo neurale o aborti spontanei;
• PAI-1 (polimorfismo 4G/5G): associato a una riduzione dell’attività fibrinolitica, il processo che scioglie i coaguli.

Altri Test:
• Omocisteina: livelli elevati sono un fattore di rischio;
• LAC, Anti-Cardiolipina, Anti-beta2 glicoproteina: ricerca anticorpi per sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS o sindrome di Hughes), malattia autoimmune rara caratterizzata da trombosi venose e arteriose e complicanze in gravidanza, come aborti ricorrenti;
• Resistenza alla proteina C attivata (aPCR), spesso causata dalla mutazione del fattore V Leiden, che impedisce alla proteina C di inattivare correttamente il fattore V.

BRCA (abbreviazione di BReast CAncer) identifica i geni BRCA1 e BRCA2, geni oncosoppressori che riparano il DNA e regolano il ciclo cellulare, prevenendo una crescita incontrollata. Mutazioni ereditarie in questi geni compromettono tale funzione, aumentando significativamente il rischio di sviluppare tumori, in particolare al seno (anche nell’uomo) e alle ovaie, ma anche a stomaco, pancreas e prostata. Le mutazioni si trasmettono in modo autosomico dominante (50% di probabilità di trasmetterla ai figli). La presenza della mutazione non comporta necessariamente lo sviluppo del tumore, ma indica una predisposizione ereditaria. Rispetto alla popolazione generale, le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1/2 vedono il loro rischio di sviluppare un tumore al seno aumentare fino al 60-70%, mentre hanno dal 20 al 40% di possibilità di essere colpite da un tumore all’ovaio. Nei portatori maschi, una mutazione in BRCA2 ma non in BRCA1 è associata a un aumento del rischio di circa il 27% di sviluppare un tumore alla prostata prima degli 80 anni.
I portatori sani possono seguire percorsi di screening intensificati (es. risonanza magnetica mammaria annuale), interventi di chirurgia profilattica (mastectomia o salpingo-ovariectomia) o terapie farmacologiche mirate.

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è il principale sistema neuroendocrino di risposta allo stress. L’ipotalamo rilascia l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), stimolando l’ipofisi anteriore a secernere l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) nel circolo sanguigno. L’ACTH a sua volta attiva la corteccia surrenale, stimolando la sintesi e il rilascio di glucocorticoidi, principalmente cortisolo. Il cortisolo prodotto inibisce, attraverso un meccanismo di feedback negativo, la secrezione di CRH dall’ipotalamo e di ACTH dall’ipofisi, ed è fondamentale per la risposta allo stress, regolando il metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine, la pressione arteriosa, il sistema immunitario e il ritmo sonno-veglia.
Disfunzioni dell’asse HPA sono implicate in condizioni patologiche, tra cui la sindrome di Cushing, in disturbi psichiatrici come depressione maggiore, stanchezza cronica (CFS), disturbi d’ansia, dell’umore, del sonno, attacchi di panico, obesità viscerale, insulino-resistenza, alterazioni della temperatura corporea, ipertensione.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è un meccanismo ormonale cruciale per la regolazione a lungo termine della pressione arteriosa, del volume plasmatico e dell’equilibrio idrosalino. Attivato dai reni in risposta a bassa pressione (ipotensione), ridotto volume sanguigno o carenza di sodio, il sistema porta alla produzione di angiotensina II (vasocostrittore) e aldosterone (ritenzione di acqua/sodio), innalzando la pressione. Quando il flusso sanguigno renale diminuisce, le cellule iuxtaglomerulari del rene rilasciano l’enzima renina, che converte l’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I, che viene poi trasformata in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), principalmente nei polmoni. L’angiotensina II potenzia la vasocostrizione arteriolare, aumentando la resistenza periferica e la pressione sanguigna, stimola la corteccia surrenale a secernere aldosterone e stimola il senso di sete e la produzione di ormone antidiuretico (ADH). L’aldosterone agisce sui reni promuovendo il riassorbimento di sodio (𝑁𝑎+) e acqua, ed escrezione di potassio (𝐾+).
Il dosaggio di renina e aldosterone si esegue in ortostatismo (posizione eretta) e in clinostatismo (posizione supina) per valutare la risposta del sistema renina-angiotensina-aldosterone al cambio di postura. I livelli solitamente aumentano in ortostatismo per la riduzione del volume plasmatico, mentre diminuiscono in clinostatismo.